Das Liszt-Haus wurde kurz vor der Wende zum 19. Jahrhundert als Hofgärtnerhaus errichtet. Im Jahr 1819 gestaltete der Baumeister Clemens Wenzeslaus Coudray das Haus um und passte es architektonisch dem gegenüberliegenden Gebäude an. Bevor Franz Liszt 1869 einzog, diente das Haus ab den 1850er Jahren als Atelierhaus für Friedrich Preller d.Ä. und Hermann Wislicenius.
Für Liszt begann hier sein zweiter Weimarer Aufenthalt. Von 1848 bis 1861 hatte er bereits als Hofkapellmeister die Villa Altenburg an der Jenaer Straße gemeinsam mit der Fürstin Carolyne von Sayn-Wittgenstein bewohnt. Als er auf Einladung des Großherzogs Carl Alexander nach Weimar zurückgekehrt war, nutzte er die von Großherzogin Sophie komfortabel ausgestattete Wohnung bis zu seinem Lebensende 1886. Liszt verbrachte hier nur die Sommermonate, im Winter und Frühjahr hielt er sich in Rom und Budapest auf. Die Weimarer Sommer des in ganz Europa bewunderten Genies waren vor allem durch seine Tätigkeit als Lehrmeister geprägt. Liszt unterrichtete in seinem Wohnhaus unentgeltlich zahlreiche junge und begabte Pianisten aus dem In- und Ausland. Schon kurz nach seinem Tod wurde auf Initiative Carl Alexanders ein Teil der Räume als Memorialstätte eröffnet. Das Wohn- und Arbeitszimmer als zentraler Salon blieb dadurch in der ursprünglichen Einrichtung erhalten, Schlaf- und Speisezimmer wurden später rekonstruiert.